Năm 1615, Trịnh quý phi phái thích khách hành thích thái tử Thường Lạc để đưa con mình là Phúc vương Thường Tuân làm thái tử, song bất thành, sử gọi là Án đĩnh kích. Trịnh quý phi từ sau vụ đó, rất lo lắng sẽ bị Thái Xương đế trả thù, vì thế ra sức lấy lòng, nhiều lần hiến tặng cho hoàng đế các mĩ nữ, hiềm khích giữa hai bên do đó dần xóa bỏ[3][4]

Tháng 7 ÂL năm Vạn Lịch thứ 48 (1620), Minh Thần Tông Vạn Lịch đế băng hà, thọ 58 tuổi. Di chiếu cho lập Hoàng quý phi Trịnh thị làm Hoàng hậu kế thất[5]. Hoàng thái tử Chu Thường Lạc đăng cơ kế vị, tức Minh Quang Tông Thái Xương đế, tôn miếu hiệu cho Vạn Lịch là Thần Tông hoàng đế, chuẩn bị lập Trịnh quý phi làm Hoàng thái hậu. Nhưng vì mải mê quây quần bên các mĩ nữ nên sức khỏe của hoàng đế ngày càng suy kém.

Ngày 8 tháng 10 ÂL, Thái Xương đế bắt đầu có bệnh. Càn Thanh cung nội, Đề đốc Lưỡng Tư phòng, Đề đốc Binh trượng chưởng cục ấn, Ngự mã giám thái giám[6], Đề đốc thái giám điện Thành Tế[7] Thôi Văn Thăng, người trước đó từng là thủ hạ của Trịnh quý phi, cho rằng hoàng đế bị nóng trong người, bèn cho kê các phương thuốc giải nhiệt, nhuận trường. Hoàng đế uống xong, lập tức bị tả, liên tục đi ngoài ba bốn mươi lần[8]. Đến hai ngày sau hoàng đế vẫn không thể lên triều. Bọn đại thần Nội các Phương Tòng Triết vào cung hỏi an, Thái Xương đế nằm trên giường không ngóc dậy nổi, nói rằng suốt đêm qua không ngủ được, đầu hôn mắt hoa, đi ngoài liên tục, hơi thở yếu ớt...

Ngày 29 tháng 8 ÂL, Thái Xương đế nghe theo lời các đại thần, thu hồi lại chiếu lệnh sắc phong Trịnh quý phi làm Hoàng thái hậu. Lúc đó ở Hồng Lư tự có Lý Khả Chước tự nói mình có thuốc tiên chữa được bách bệnh, dâng lên vua một viên thuốc màu đỏ (hồng hoàn). Hoàng đế uống xong một viên, lại uống thêm viên nữa, thấy rằng tinh thần phấn chấn đến lạ, nhịp thở đều trở lại; liền tấm tắc khen Khả Chước là trung thần, sai thưởng cho 50 lượng bạc. Tuy nhiên rủi thay vào ngày 1 tháng 9 ÂL (có thuyết nói là ngày 30 tháng 8), canh 5, nội giám bước vào điện thì thấy thân thể hoàng đế đã lạnh ngắt. Thái Xương đế thọ 39 tuổi, ở ngôi chỉ có 30 ngày[9], còn chưa kịp dùng niên hiệu mới. Hoàng trưởng tử Chu Do Hiệu tức hoàng đế vị, truy tôn Thái Xương đế là Minh Quang Tông.